Enfermedad
La leucemia mieloide crónica
(LMC) constituye aproximadamente el 12% de las leucemias en adultos. En 2007,
se estimó que aproximadamente 4.600 casos de LMC serían diagnosticados en
Estados Unidos y que habría unas 500 muertes causadas por esta enfermedad.
La LMC se origina a partir de una
célula madre pluripotencial en la médula ósea. Es una enfermedad de desarrollo
lento, que se divide clínicamente en 2 etapas: la fase c´ronica de la LMC puede
persistir durante años y se asocia con una sintomatología mínima. Finalmente
sin embargo, los pacientes progresan hacia un estado agudo de la enfermedad que
pone en peligro su vida, conocido como crisis blástica; esta se caracteriza por
la acumulación de grandes números de células leucémicas que proliferan
rápidamente, denominadas blastos. Los pacientes que sufren la crisis blástica
se tratan con drogas quimioterapéuticas estándar, que pueden inducir una
remisión a la fase crónica de la enfermedad. La quimioterapia también puede
utilizarse durante la fase crónica de la LMC, pero generalmente no consigue
eliminar las células leucémicas. La LMC también puede tratarse mediante un
trasplante de células madre de la médula ósea, lo que puede resultar curativo
en aproximadamente la mitad de los pacientes en la fase crónica de la
enfermedad.
Base Molecular y Celular
La activación del oncogén abl por
la translocación desde su locus normal en el cromosoma 9 al cromosoma 22, es un
suceso altamente reproducible en la LMC, ocurriendo en el 95% de estas
leucemias. Esta translocación resulta de una fusión entre el gen abl y el gen
bcr del cromosoma 22, dando lugar al oncogén bcr/abl. El oncogén expresa una
proteína de fusión que es una proteína-tirosina quinasa constitutivamente
activa, que desencadena una leucemia mediante la activación de una serie de
vías de señalización.
Prevención y Tratamiento
El desarrollo del imatinib empezó
con la identificación de la 2-fenilo-aminopirimidina como un inhibidor
inespecífico de proteínas quinasas. A continuación, fueron sintetizados una
serie de compuestos relacionados, y fueron optimizados en base a su actividad
frente a distintas dianas, incluyendo la tirosina quinasa abl. De los muchos
compuestos que se analizaron se encontró que el imatinib era un inhibidor
potente y específico de abl, y de otras dos proteínas, tirosina quinasas, el
receptor del factor de crecimiento plaquetario y c-Kit. Estudios sucesivos,
demostraron que el imatinib inhibía específicamente la proliferación de células
transformadas por oncogenes bcr/abl, incluyendo células de pacientes con LMC,
en cultivo. Además el imatinib impedía la formación de tumores por parte de
células transformadas con bcr/abl en ratones. Por el contrario las células
normales o células transformadas con otros oncogenes, no eran afectadas por el
imatinib demostrando su especificidad frente a la tirosina quinasa bcr/abl.
Las investigaciones demostraron
claramente que el imatinib es una terapia altamente eficaz contra la LMC.
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